五、医疗领域的故事
1. 战胜口腔溃疡
作者：金捷幡 发表：2019年4月
口腔溃疡是这世界上最小又是最复杂的问题之一。据说大概有地球上有1/5的人被它困扰过，有多少朋友体会过盯着麻辣火锅和小龙虾张不开嘴的美妙体验。
网上99.99%的攻略是夹杂偏方和广告抄来抄去的东西。看到大家这么热衷于王二麻子家三姑婆给的祖传秘方，我心情很复杂。作为科技公众号，要不要把我的九阴真经也拿出来。
很多医生包括患者，都过度执着于自己所谓的那三板斧经验。这导致每次溃疡来时仓皇迎战，磨到溃疡自己好的时候又以为自己用对了偏方。
我自己有数十年与口腔溃疡作战的经验，家里有不少医生，也看过各种中医西医还有“神医”。深刻体会到这是中国离现代医学最远的一个病种了。
话说力荐蜂胶、XX霜加维C磨成粉的朋友可以看到这里为止了，不客气。
一、 概述
口腔溃疡并不是东方人独有的，所以现代医学对它的研究自然很多很多很多。中华口腔医学会还有一个专门的大概50名专家组成的口腔黏膜病专业委员会，他们多年前出过一个诊疗指南(试行版)，但很遗憾如果不花钱很难看到。
所以，我们今天的文章只能以西方文献为主了。通常现代医学把口腔溃疡叫做复发性阿弗他溃疡(RAU)，也有叫RAS或ROU的，俗称canker sores或mouth ulcer。都不重要，反正这些词大多数人都不认得。
我一直很好奇，没有博大精深传统文化的洋人没有XX霜和XXXX牙膏等神奇的手段，是怎么熬过来的。
洋医生确实很“傻”，他们说口腔溃疡病因很多，有遗传、口内创伤、缺乏维生素B族、缺铁、缺锌、缺叶酸、抽烟、麸质过敏、含SLS牙膏、激素水平、免疫缺陷、精神压力过大…一大堆，不像我们一个“脾虚”就全概括了。 总之，就是自身免疫系统杀死了口腔粘膜细胞。为什么自己杀自己呢？如果你有个很好的医生朋友，可以把上面那些病因查一遍。
对大多数人来讲，大概下面ABC三条是最重要的：
A) 让溃疡快点好 B) 减轻痛苦 C) 预防溃疡再来
二、 让溃疡快点好
口腔溃疡时，有时痛得嘴都张不开，所以很多人就不刷牙或者胡乱刷一下，这个是大忌。很多人在溃疡周围会出现一个红圈，那时是最痛的一个阶段，那多半是并发细菌感染了。原本口腔溃疡的发生很多是无菌的，这下子免疫系统更是紧张工作，好人敌人一起杀。避免感染，应该在溃疡刚开始露出苗头，或者刚刚咬破口腔粘膜的时候，就赶紧下手，这样溃疡会被迅速控制住不致恶化。
一是要勤刷牙，每顿饭吃完马上刷，即使很痛也要把口腔清理干净；二是要及时上抑菌手段，用你能买到的口味最重的漱口水(含70%酒精)，或者医院开的漱口液。饭后刷完牙漱一次，一天三次，坚持很难。这样溃疡很可能会不起来，而不是爆发后痛苦两星期。
也有人推荐直接用碘伏抹创面，比碘酒杀菌效果更好，又没有酒精刺激那么大。贴维生素C片之类的就别试了，少数情况也许有一点作用，但原理只是维C溶解后，溶液浓度高于细菌细胞导致微小的抑菌作用。这和你用盐水、XX霜、XX白药甚至面粉等各种粉末是一样的，抑菌效果也许有点但是不够，而且也不舒服。抹蜂蜜等就更扯了，因为很多细菌也喜欢甜食。
请注意，这时吃阿莫西林等抗生素也是高射炮打蚊子没有意义的，它们也很难打到口腔里和人长期共处的细菌。XX解毒片之类的安慰效果极佳，洋医生都没文化不敢试。
免疫系统是和精神状态高度相关的，你越紧张它就越紧张，它一紧张就经常滥杀无辜。你只要做到不再焦虑，口腔溃疡通常就能得到控制。然而，人最难对付的就是心理问题，工作学习越忙越焦虑，嘴里越疼就更焦虑，所以经常是口腔溃疡此起彼伏绵延不绝。
在这个时候，看心理医生通常也来不及，那应该怎么办呢？这时很多人靠祖国医学渡过了难关，因为所有的大医都能够望闻问切以后立马告诉你病因。无论告诉你是有胃火还是脾虚，你都会觉得心里有着落了，闻着满屋的中药香味，你就不那么紧张了。口腔溃疡又是典型的自限性疾病，就是它过一定病期自己会好。
三、 减轻痛苦
口腔溃疡通常要1-2周才能好，如何减轻痛苦也是摆在面前的问题。减轻痛苦的方法里面，网上那些偏方基本上都不要指望。
西医倒是有不少方法，包括止痛药、减痛漱口水、涂抹啫喱膏和贴片贴膜等。请注意很多贴片里含有类固醇激素，它们的作用是降低免疫系统的功能，就是让免疫系统不要再继续杀死自己的口腔黏膜细胞。我建议除非你被此起彼伏的溃疡搞崩溃了，尽量少用，因为经我实践它们真不比漱口水好用。
好用的是一些膏状物，国内基本上都没有进口，药店也很难买到。自己出国游可以带回来一点，或者相信某宝。作用基本都类似，让患处不那么干和扯着疼。我就不推荐品牌了。也有人用蜂胶，说实话这也许有一点保湿作用，但安慰作用更大。因为人总是喜欢把希望寄托在一个听起来神奇的东西上。 创面大时使用漱口水会剧痛，疼痛等级极高，但是忍过去后有一段舒服期。在这段舒服期吃饭也是不错的选择，不然你只能吃豆腐和流食。因此外出就餐前随身带一小瓶漱口水是很重要的。
最后，最有效又立竿见影的方法是用激光烧灼口腔溃疡创面。黏膜细胞都烧死了，立马就不疼了。(Cankers sores treated with dental lasers exhibit almost complete relief of the symptoms immediately.)
普遍受到欧美日好评的是二氧化碳激光，这个和EUV光刻机居然一样，听到这个词溃疡就好了一半。经常复发的朋友到附近口腔诊所去问问，哪里有这个设备，未雨绸缪为下次准备一下。
据说还有各种微波、毫米波等和通讯技术类似的治疗手段，作为光刻机粉丝我暂时就不推荐这些了。
五、 预防溃疡再来
口腔溃疡有家族倾向，但是这也很难100%说它是遗传的。也许一家人共同的脾性、生活环境和饮食是它的诱因。梅奥诊所的指南里说，酸度较高的水果和蔬菜(柠檬、橘子、菠萝、苹果、番茄、草莓等)容易刺激口腔粘膜。另外薯片、坚果、盐粒面包等食物也容易刺激或划伤黏膜。不过梅奥把这个病划到皮肤科，而我们国家是口腔科。
很多口腔溃疡都是咬破后到来的，无论是咬破口腔还是舌头。舌头溃疡的那种感觉更是无比酸爽，说话都说不利落。请注意，自己咬到自己通常是口腔肿或舌头肿，有时你能看到口腔和舌头边的齿痕。这个肿或有时的红，在祖国传统医学被称为“上火”。实际上，这通常是细菌带来的炎症，一点都不神秘。
经常有人说，吃了荔枝、蜜桔或巧克力蛋糕之类的食物很快上火牙疼嗓子疼。其实原因很简单，这些食物含有大量的糖分，它们是细菌的最佳培养液。要避免这种“上火”，吃完后马上刷牙漱口漱嗓子，然后你神奇地发现自己居然对这些食物不上火了。
所以，避免自己咬到自己的关键是，控制甜食包括果汁和上面的食物。 定期检查牙周和洗牙，也是控制细菌繁衍的重要手段。少吃口香糖，它们消耗你的口水破坏口腔环境。
少吃煎炸烧烤食品，它们非常容易划破口腔粘膜。少吃特别咸和辣的东西，它们会让粘膜细胞脱水。不再使用硬毛牙刷和含月桂基硫酸钠(SLS)的牙膏，它们也会破坏黏膜。保护粘膜，就是避免溃疡产生温床。避免熬夜、加班等让人紧张焦虑的事情。提高情操，再困难的事情也战胜不过时间。把人生目的设高点，比如为读者谋幸福，像我现在正在做的;-)
如果实在无法解决焦虑问题，需要看心理医生。此外，英文好的朋友可以网上免费下载欧盟压力溃疡咨询委员会(EPUAP)300多页的指南《Prevention and Treatment of Pressure Ulcers》。
免责：本文不是医疗指南，只是个人经验分享。请注意，如果你经常溃疡3周还不好，则说明你可能有其它全身疾病，需要寻求医生的帮助。
2. 挑战GPS
(Photo: Siemens Healthineers)
现在医疗设备行业的三巨头在业内被称为GPS：GE(通用电气)、Philips(飞利浦)和Siemens(西门子)，也有人称这是压在我国医疗行业的三座大山。 有意思的是，这三家百年老店以前都是做灯泡的。
事实上现在满大街还都是卖它们几家灯泡的，只是其中西门子把OSRAM(欧司朗)剥离了。
那么问题来了，灯泡和医疗设备有关系吗？还真有密切的联系。
日本的东芝，也是做灯泡的，现在还是LED大鳄之一。东芝的医疗影像设备也同样是响当当的Top 5，不过这两年并到佳能了。五巨头中另一大玩家日立，同样做灯泡。
这篇文章，我会讲一点从灯泡到医疗设备的逸事。
一、
圣经里上帝说，要有光，然后产生了世界的第一天。光确实是给人类最美妙的礼物。我们的科学从史前到今天，一直都是在孜孜不倦地研究光。
人类最伟大的发明，肯定是电灯：200年前它照亮了夜晚，现在它点亮了手机屏幕。
爱迪生并不是电灯的发明者，电灯发明时他还没出生呢，甚至我们用的钨丝白炽灯也不是他发明的。不过，他确实是通用电气的缔造者之一并推出了早期的长寿命灯泡，我们用的灯泡上的螺旋接口标准是爱迪生定义的。
爱迪生是不是真的发明大王，其实现在也很难考证了，当年记者的文章有多少真假都很难说。不过他绝对是个有远见卓识的商人，申请专利是他的王牌杀手锏。
二、
因为通用电气掌握着大量专利，它迫使需要其专利授权的灯泡公司遵守严格的生产配额，比如飞利浦只能生产它产能一半的数量。
维纳·冯·西门子曾在一封信里表示，爱迪生的灯泡价格是荒唐的，我们自己的灯泡更亮。但很快，西门子还是被迫和爱迪生德国公司合作了。这个合作后来诞生了欧司朗。
但是一战爆发欧洲乱套了以后，通用的配额模式被打破了。战后在1924年，通用再次推动德法荷英日等国大灯泡公司在瑞士开会，成立了Phoebus这样一个卡特尔，重新制定各厂商配额。
令人诟病的是，Phoebus还制订了技术规范，把灯泡的平均寿命缩短了30-50%以上。这样可以提高销量。如果经过检查，某厂灯泡寿命超出了规定，则会被罚款。
这显然侵犯了消费者利益，但是又能怎么样呢？只有一些日本小厂趁机推出高寿命灯泡，销售量翻了几倍，但是他们对世界的影响还是有限的。
所幸的是，二战很快爆发了，Phoebus随即无疾而终。
三、
X射线也是一种光，所以也是一种灯泡(叫射线管比较好)发出来的，技术难度不算高。所以在伦琴先生1896年1月公布X射线的发现后，这项技术只花了半年就被用于战场伤员的救治，因为它找子弹的位置实在是太方便了。
同年西门子就推出了工业量产的医疗X光设备，通用电气的X光机同样诞生在1896年。我们大清在1899年即进口了西门子X光机。
飞利浦则开始的相对晚，应该说并不是技术问题。而是第一次世界大战的惨重伤亡导致了医院对X光需求激增，使得飞利浦加入战团。
东芝X光的推出比飞利浦还早几年。
所以今天我们看到的医疗影像巨头们，其实都是在100年前从灯泡起家的。
四、
医疗影像设备的技术可以概括为用各种电磁波穿过人体，然后再从接收端接收信号和处理图像。那么除了光源(放射源)，GPS还擅长什么呢？答案是电子。
随着二战后电子技术的飞速发展，医疗设备的在光(电磁波)电(半导体和计算机)结合领域开始了突飞猛进的发展：
50年代：生化仪 (检查血尿等) 60年代：超声波扫描仪 (无损检查内脏和胎儿等) 70年代：CT机 (计算机辅助断层扫描X光) 80年代：MRI (核磁共振扫描机) 00年代：PET/CT机 (正电子扫描机，用于全身扫描) 10年代：高级3D Imaging (医疗影像三维重建和渲染)
(3D影像重建，Photo Credit: Siemens Healthineers)
影像设备是医疗设备中最大的一块，GPS三家的技术当然不是徒有虚名的。 GPS三家同是半导体领域的前辈。在1952年AT&T那次奇妙的公开授权中，三家都是第一批签署的。
PS两家(飞利浦和西门子)的传承(恩智浦和英飞凌)，今天仍旧是欧洲半导体的大半壁江山。东芝和日立也都曾经是半导体巨头。
G(通用电气)旗下的RCA，不仅是美国广播和电视技术的先驱，而且是半导体技术的先驱。台积电最早引进的技术来自于RCA，后来被瑞萨收购的Intersil也是RCA的遗产之一。
这几大巨头经历了从电灯电气时代到微电子信息时代的变迁，这些技术又被不断引入医疗设备，百年积累似乎使它们今天的地位牢不可摧。
五、
国内最大的医疗设备厂商深圳迈瑞被称为“小华为”，同样采取农村包围城市的战略，从心电监护、生化仪和超声设备等相对低端部分进攻。不过在高端放射设备领域，迈瑞仍避免和GPS直接对抗。
创始人出自西门子的联影医疗，倒是不畏强手，直攻放射影像设备市场。联影应该可以类比于半导体领域的中芯国际吧，希望他们可以在科创板上市成功。
微电子技术的普及化，软件技术、3D和AI等技术的快速发展，确实给了我们弯道超车的机会。反而是需要耐心的光学技术，也许是一个发展瓶颈。
二十年前的时候，我曾短暂做过码农，就是《程序员之神》里写过和Delphi结缘的事。那时参与的是生化仪的信息化工作。原厂的生化仪只能像饭馆收银机那样打印一个英文热敏小条，开发工作是从生化仪把数据读出来存到医院系统里。这样医院可以直接从数据库按病历号调出中文的化验结果。
那时在检验科看到很多漂亮的进口设备，一分钟就能测出血液指标，让人感叹和世界差距之大。不料没过多少年，我们的深圳制造已经能够迎头赶上。
六、
今天在医院做一次PET大概要上万元。医药改革以后，药已经不再是医院的主要盈利来源，各种检查设备和器械耗材成为挣钱机器。
这里面进口部分的标价是吓死人的：我老妈做手术用了3个注射器1万5千块，我朋友在骨科用的一颗进口螺钉也要近2万元。这些都是自费，而且是认识主任的情况下。
希望这一切应该都会因国产精品的推出而改变。
3. 现在医学有多发达了？
在《挑战GPS》一文简单回顾了医学影像设备发展后，我向在美国某顶级医学院任职的本家金教授远程学习了前沿核医学结合重组蛋白技术的进展。刚好结合时下新冠病毒的一些信息，整合出下面这篇小文。
一、
世界上最烧钱的行业是化学药物，应该没有之一。
一个新的化学药研发，需要从上万种化合物中海里捞针做无数实验。好不容易找到先导化合物，从各种昂贵的动物实验到多期人体双盲实验中安全性和有效性还要碰运气。
一款化学药从研发到上市要十年的时间，平均花费十亿美金。从过去情况看，90%以上的研发项目投资收不回来，甚至彻底打了水漂。
虽然难，“格列卫”、“吉三代”等神药的故事仍然激励着科学家和药企勇往直前。
从新冠疫情看，我们几乎找不到能对付该病毒的特效药：各种小米加步枪都用上了，而最具希望的瑞德西韦(化学药)仍在做三期临床等待揭盲。
而对于已经在ICU的重症患者，很多专家猜测瑞德西韦也效果有限。这是最新一版诊疗指南引入托珠单抗的原因，因为这时要对付的首要目标已经不是病毒，而是免疫风暴。
预计在不远的将来，直接针对新冠病毒的单克隆抗体也会问世，这相当于巡航导弹。
二、
生物制药的风头在近些年大有盖过化学药的趋势。由于设计针对性强和安全性高，靶向生物药研发失败的概率比化学药极大地降低了。
近年大热的PD-1单克隆抗体中最有名的抗癌K药和O药，上市五年就都直奔年销售近百亿美元。
虽然研发成本巨减，但人源单抗(mAb)的制造成本非常高。而且其不像化学药结构固定，容易被模仿同时难以得到专利保护。
生物药中用途最广的品类之一是重组蛋白(rDNA)，从拯救亿万糖尿病患者的胰岛素到各种细胞因子和蛋白因子，人类像掌握了007的武器库。
这里我以金博士的一个小研发项目为例，解释一下这些创意为什么有巨大想象空间。
二、
原子核医学在中国的发展相对滞后，设备昂贵和核素药物制备是两大痛点。
和X光/CT在人体外置光源不同，核医学仪器通过接收注入人体的放射示踪剂衰变发射的光子，从而获得更高的图像分辨率和更准确的诊断。
放射性药物原料很多来自核反应堆，而从安全上的顾虑和经验上的不足，我国对自行建造医用反应堆一直非常谨慎，但这导致了受制于人。
核医学旗舰设备PET是国内三甲医院的招牌，但万元一次的检测费用(北京为例)，使得它基本上不在医保内。
售价只有PET的1/5，在欧美医保内广泛使用的SPECT(单光子发射计算机断层成像)，在中国医院反而渗透率很低。
SPECT通常使用锝-99m作为示踪剂，其γ射线穿透力远超X光。
比如在肾病检测中，通过计算机对光的追踪和软件计算，可以动态判断肾脏工作状况。
不过，由于肾脏排尿迅速，示踪剂难以聚集在肾脏内，造成影像清晰度较低。
金博士的发明该出马了。
三、
针对肾脏中富集的特别受体，金博士设计了PBT-Fc重组蛋白作为探针，通过化合反应让它携带锝-99m。而这种蛋白可以通过较低成本的大肠杆菌表达来生产。
这样，这些蛋白像巡航导弹一样把核素药物带到肾脏和受体结合，使得SPECT显示图像获得了100倍的分辨率提升。
蛋白很容易被细胞降解消除，同时由于锝-99m半衰期极短对人体非常安全，甚至婴儿都可以使用。
图片 （靶向蛋白探针带来巨大的信号改善）
四、
核医学不仅使用γ射线源做检测，在治疗领域β射线和α射线也在被采用。
α射线穿透力弱很多，通过精确控制核素药物量，可以使放射半径控制在毫米级。
这时α射线核素可以作为袖珍核弹，摧毁辐射半径内的肿瘤DNA。
利用合适的靶向蛋白如单克隆抗体耦合，把核弹直接带到肿瘤部位，对于不适合手术的癌症患者是另一种尖端科技。
五、
回到对付新冠病毒，人类已经拥有太多的新式武器了：从小分子靶向药(抑制病毒独有的那种酶)到各种大分子蛋白(疫苗或单抗等)，制服它估计也就一两年的事。
新冠病毒上的基因序列和蛋白质结构很快已被揭到底儿掉，可以攻击的点一大堆。比如下图的Nsp15蛋白被作为很多药物设计的标靶。
图片
本文有点标题党，基因编辑和CAR-T免疫疗法等先进技术话题都没涉及到，我们只从核医学一个侧面已经能看到现代医学有多么高科技。
通过这一次疫情的洗礼，希望生物狗们能够拿着高薪再次回到聚光灯下，不用再转行去做码农。
4. 如果你特别有钱，会怎么治疗癌症
“对人类这个物种来说，喜欢权力大过于真相”—赫拉利《今日简史》
有一本叫《众病之王-癌症传》的书，特别不适合饭前阅读。书中展示了医生群体在对抗癌症的百年战争中无助的绝望，无数次勇敢的尝试使得一代又一代病人成为牺牲品。
直到今天，癌症治疗仍然是让很多人倾家荡产的法宝之一。
* * *
过去几十年我们的生活发生了翻天覆地的变化，究其根源是电子工业从模拟走到数字。
科学家们的病理和药理知识长期处于盲人摸象的模拟技术状态，造成药物研发成本极高和周期极长，到最后还只能靠统计学批准上市。
而治疗癌症的曙光，也正是因为数字化取代传统模拟生物技术的时代已经到来。
一、复习基础知识
正常细胞癌变，即产生了不同于自身的DNA，这可以说是个软件复制故障，自己人变成入侵者。
每个细胞，都是根据DNA生产蛋白质的工厂，而蛋白质用来执行细胞的功能。
癌细胞产生的癌蛋白，在正常细胞里是没有的。我们免疫系统的原本设计，是能够发现这些异种蛋白的，这和发现病毒和细菌的入侵差不多。
后天免疫中有两种重要的淋巴细胞：
B细胞：它能够生产特定蛋白来对抗或中和敌人，这也叫抗体。
T细胞：它能够识别杀死被敌人侵入的那些细胞。
T细胞通常在数据中心(淋巴结)中机器学习(见识各种病原)并记住，在敌人下次再来(抗原)时激活相应的B细胞开工。
癌细胞能批量成长最后成为肿瘤或癌症，因为一些癌细胞有躲避免疫系统的伪装。
二、目前治疗癌症的先进技术
在手术切除、放疗、化疗等传统模拟技术以外，随着分子生物学的发展，一些抗癌的思路有了新的变化。
我们看看模数转换中的技术，也就是我们对癌蛋白有初步了解后诞生的技术：
撕下癌细胞的伪装(免疫抑制) 通过癌细胞的标记，引导药物干掉它(靶向) 直接注射对付癌细胞的抗体(单克隆抗体) 直接注射能识别和消灭癌细胞的T细胞(Car-T, TCR-T…)
方法1、2、3经常一起用，这里面最有名的是PD-1/1L这对靶点，带来每年千亿的药物。但这种方法仍不够先进，也就是看似差不多的病人都用一样的靶点去试，有效率并不算高。
方法4的Car-T是最近几年比较热门的个性化治疗方法，也就是通过基因工程给T细胞装上可以识别癌细胞的受体(Car)。其缺点也不少，比如病人未必能有那么多的健康T细胞可以用来改造，对付复杂的实体肿瘤成功率还不高，等等。
三、基因剪刀
那么抗癌全数字技术应该是什么样的呢？
近10年，基因技术出现了两个巨大的飞跃：CRISPR-Cas基因剪刀和mRNA疫苗。
《乔布斯传》作者Walter Issacson有一本新书，叫《Code Breaker》(密码破解者)，讲述的是CRISPR的故事。
CRISPR是科学家从最卑贱的生物-细菌身上学到的。这项技术打开了潘多拉的魔盒，科学家可以低成本精准地复制粘贴各种基因片段了。
传统的转基因技术其实很土，有时就是强行注射另一段DNA到细胞里。这虽然土，但试错门槛挺高，我们都知道孟山都在一定程度上垄断了转基因种子。
CRISPR技术诞生后，成本大幅度降低，一个中学生都可以比以前孟山都做得更精确，甚至编辑人的基因也不太难。
四、mRNA技术
mRNA因新冠疫苗已经众人皆知，但它背后的破坏性有多颠覆很多人不知道。
mRNA可以教人体产生任意蛋白质，这个太吓人了，等于可以给细胞植入各种编译好的程序。给免疫系统做培训只是其作用之一。
如果有一个病毒或癌症突变产生，技术人员只需要找到靶点做一下基因测序，发一串数字给工厂，两周后疫苗就可以出厂了。
有人说，你别扯了，你看mRNA疫苗也防不了奥密克戎。
其实，这不完全是科学问题，针对奥密克戎的mRNA疫苗早就研发好了，但人们还在被迫打老疫苗。在现有流程和观念下，新药和疫苗的临床实验和审批依需要等待漫长的时间。
假如有一种死亡率30%的空气传播病毒出现了，相信决策者会迅速特批mRNA疫苗。打不打你自己决定，但人们可以多个选择的权利。
五、全数字化治疗癌症
综上，终极遏制癌症的数字化逻辑变得很简单。
做完整的癌细胞基因测序、蛋白质结构分析及预测它们的变异(AlphaFold2等) 用mRNA在体内制造癌蛋白片段，诱导B细胞产生相应抗体 用CRISPR改造T细胞，增强识别特定癌细胞的能力 用CRISPR改造癌细胞，让它们丧失战斗力 给癌细胞及其蛋白做数字标记，用靶向药物甚至纳米机器人定向清除 用CRISPR编辑一种专门亲近癌细胞受体的病毒，让它们黑吃黑 ……
最关键的是，这些治疗方法可以是个性化量身定制的，数字化将使得病理和治疗原理在电脑上就可以模拟。
以上的各种手段，大概只要十年能达到实用水平。患者呢，当然需要很多很多钱。
那么，本文这就结束了？
六、坏事的开始
科技发展总是领先于人文的。人类的能力越强，做的坏事越多。
比如第二次工业革命机关枪和坦克出现了，一场战役死伤134万人。此后原子弹飞机导弹等更多杀人利器又秒杀了机关枪。
最近的坏例子是移动互联网，信息以无与伦比的速度传递到每个人的指尖，以前从不看电视新闻或报纸的那99%的人群现在天天看手机。乌合之众和井底之蛙被煽动串联到一起，仇恨被光速传播，人群被严重割裂再无法拼回去，这个世界越来越让人恶心。
人类细胞的突变甚至癌变，是进化的需要。胎儿发育成长会遍历从单细胞进化的全过程，我们的DNA也记录了进化的一切。但是，我们此生获得的各种抵抗各种病毒和癌细胞的能力，绝大多数未被记录在DNA里，所以无法传给下一代。
这是一种精妙的设计，造物主希望我们能适者生存和一代代越战越强，不允许直接拿那些陈旧的知识灌顶。同理，老专家最不值钱的就是他们的知识。
基因里面有强制我们走向衰老的设计，避免我们活得太长耽误后人演化更新。但是现在呢，合成生物学大发展，人造肉食、改造动物器官移植，用基因编辑解除重疾和衰老限制，甚至造出生命。不过，这种权力是人类应该有的吗？
* * *
据说人类第一次得流感距今只有一万年，很多我们习以为常的东西并不是天生就有的。
在生命诞生几十亿年的漫漫历史长河中，短短七八万年的智人从一种带泄殖孔的四肢动物，突然想打破基因宿命变身造物主。
即使如此，人最终的涅槃或永生可能还是得靠机器智能。
基因改造的人类和承接智慧的机器：
事关权力，两者可能交融，但终有一战。
5. 核酸检测：改变了当今中国的美国技术
很多群众最近对一项源自美国的技术五味杂陈：它就是核酸检测。
作为喜欢写科技史的公众号，今天聊聊这项技术的诞生地：一家命运特别悲催的美国公司。
###一、
这家公司的起点非常高：创始人几乎都是医学或生物学博士，还有一个诺贝尔奖获得者(伯克利病毒研究室主任)。
后来不断有牛人加入或做顾问，包括发明基因克隆技术的人和和发明口服避孕药的人，以及一位现代遗传学技术奠基人(另一位诺奖得主)。
这些巨佬聘用的人当然也不可能是普通人，该公司一时间云集了上百名顶尖学校的博士：生物、医学、化学、机械、电子和计算机等专业齐全。
这家公司的名字叫Cetus，创建于1971年。
###二、
我们经常在电视上看到生医实验室用一大排的那种吸管，学名叫移液器，它可以准确定量地给一堆培养管提供等量菌种或培养液。
Cetus当然不会做太没有挑战的事。他们重点研发的第一个产品是用微处理器控制的做180个试管阵列自动震动和筛选，这样每周可以筛选高达一万种菌株。
那时还是抗生素研发比较热门的时代。
要知道，当时PC还远未诞生，他们自己发明组合了一套微机。
###三、
公司的两位顾问发明了真正的基因工程技术，即把DNA转移到不同物种上生存培养。后来两人创立了著名的Genentech，那是另一段传奇我们暂且不表。
Cetus看到基因技术的革命即将到来，决定抓住机会搞基因药物。β干扰素和治疗癌症的白细胞介素2(IL2)是这帮牛人选中的方向。
研发方向并没有错，只要药品上市肯定大赚。Cetus在1981年上市募资，孤注一掷，豪赌未来。Cetus放弃了自研仪器的业务。
生不逢时，核酸倍增和检测的技术随后在公司诞生了。
###四、
Cetus里一名默默无闻的研究人员Kary Mullis，在1983年偶然灵机一动想到聚合酶链式反应(PCR)可以用来复制核酸。
公司同事不太愿意帮他，领导觉得他这个技术没有公司主业(做抗癌药物)重要。公司甚至差点开除了Mullis，因为他有点古怪：他自己说在上学时，曾自己做迷幻剂吃，毕业后写过小说和开过面包店，后来被同学劝说到了Cetus。
这哥们确实也挺倒霉的，他写好PCR论文投稿《自然》杂志，被拒了。再投《科学》，又被拒了。好不容易后来投了个小杂志，还拖到1987年才发表。
###五、
Mullis在1986年一次会议向业界展示了相对比较成熟的实验室PCR技术后，在Cetus反而引起了一些分配功劳的争议，女朋友和他分手，而公司决定让Mullis拿n-2(5个月)薪水走人。
由于Cetus对IL2药物的all in(甚至在药物获批前就投了两个工厂)，再没有钱自己做PCR相关的技术发展和设备。在1986年元旦前后，Cetus先后与柯达和曾经的光刻机巨头Perkins-Elmer合资开发PCR的仪器和试剂。
PCR技术需要在体外培养微量DNA/RNA复制达百亿倍，所以核酸结果不能立等可取。其技术也是通过一代一代不断迭代革新的。
随后在1987年，PCR的专利被慧眼识珠的制药巨头罗氏做了交叉授权，因为罗氏的IL2专利很多。
###六、
十年磨一剑，专注并未带来好结果。在1990年，Cetus全力投入的IL2上市申请被FDA驳回，公司陷入困境。Cetus找了近百家机构寻求支持，但未能成功，次年CEO辞职。
几周后，Cetus被一家叫Chiron的公司买走，同时PCR的专利权被罗氏买断。
Chiron的赌博很快获得成功，Cetus的IL2在第二年最终获FDA批准上市。
Cetus栽倒在终点线前。
1993年，Mullis因为PCR获诺贝尔奖。
在2005年罗氏控告某公司的法庭文件显示，PCR技术已为罗氏带来超过20亿美金的专利授权收入。
(全文完，谢谢阅读)
6.视疲劳、干眼症和人工泪液
这篇文章是春节期间写的，它综合了我多年和眼睛问题挣扎的个人经验。
我在90年代后期曾经尝试做过一段程序员，不幸碰到了一个严重的问题：视力疲劳。当年的电脑显示屏普遍以CRT为主，那种刺眼和闪烁程度，我估计现在的人看个10分钟都受不了。
我属于视力尤其不好的，眼睛干涩刺痛等问题非常严重。当年庸医更是多，几乎无一例外当成结膜炎甚至角膜炎，氯霉素红霉素氧氟沙星庆大霉素等尝了一溜够。当然，都没有效果，因为是无菌型炎症。
最后咬牙花了100元挂了同仁医院的副院长特需，那时100元大概相当于现在1000+元吧。副院长检查后说别太焦虑，要考虑换个工作，另外给开了“润舒”。我说“润舒”不就是氯霉素么，抗生素没用的。副院长说，它的剂型不一样。
然后呢？我就告别了当程序员和丧失了暴富的机会，但是眼睛也逐步恢复。
一、玻璃酸钠
同仁老专家说的“剂型”这两个字我一直记得，“润舒”里的玻璃酸钠也算我第一次和人工泪液的亲密接触。
“润舒”背后是一个特别牛B的故事，山东福瑞达在中国当年非常落后的情况下，做到原创原研和世界知名简直是一个传奇。
玻璃酸也叫透明质酸(HA)，港台叫玻尿酸。玻璃酸钠是其稳定的盐，生物相容性极佳，在医疗医美领域用途广泛。
为了减少氯霉素的摄入，我后来把润舒换成了爱尔康(Alcon)的TEARS NATURALE(泪然)。2000年后，爱尔康几乎等于人工泪液的代名词，它在业界也是绝对的老大位置。谁知道又过了10年，玻璃酸钠反而卷土重来，打得爱尔康有点应接不暇。
(北美的人工泪液玲琅满目、竞争激烈)
二、美系产品
爱尔康的泪然配方比较复杂，羟丙甲纤维素、右旋糖酐等各种名词确实也让人觉得很厉害。这也确实是事实，因为要调粘稠度，调电解质，调PH值，调流动性等等。
但有趣的是，其对手玻璃酸钠天然就具有人体适应优势，这似乎导致爱尔康后来大幅度升级，用Systane(思然或适然)替代泪然，核心成分也改了。
即使如此，爱尔康仍面临一个巨大的挑战：防腐剂。由于整个行业的风向和宣传上的引导，防腐剂变成过街老鼠。爱尔康原来在北美其实以含防腐剂的产品为主，普通装大多是开瓶后用30天丢弃，小支装不含防腐剂的用起来成本高而且浪费也大。
美式人工泪液的特点很有意思，它似乎是按消费品来设计的，价格低廉品种繁多。如同美国人爱用止痛药品一样，人工泪液同样是治标不治本的长期消费品，目的是让人随身携带马上舒服，副作用管它呢。
虽然爱尔康和艾尔建(Allergan)都有欧洲的各种复杂关联，为了方便我还是片面地将它们归类到美式眼药水。
这两家产品线齐全，种类繁多。以Systane为例，有偏向补水的Hydration和Ultra，偏向补油层的Balance，和偏向综合的Complete，以及抗过敏的Zaditor，夜间用的Gel，隐形眼镜用的Contacts等。
针对爱尔康取代泪然，艾尔建的亮视(Refresh)也进行了大幅度升级，增加了子品牌Optive、Reliva和Digital。Reliva是羧甲基纤维素、透明质酸、甘油三合一，应该是和Systane Complete对应的。Optive则是个更大的产品线，在补水、补油抗过敏等进一步做了细分出好多孙品牌。而Digital呢？当然是看电子产品用的，像培养消费者的产品吧。
值得玩味的是，关于上述这么多选择，厂家并未提供详细的产品选择指南。这似乎是希望消费者自己多尝试，看看哪款口味比较适合[衰]。
总体来说，美系也在越来越多地提供各种无防腐剂包装，但玻璃酸钠仍不是主流。
美系目前我推荐的通用型泪液是Systane Complete PF(无防腐剂版)。
三、德系产品
近些年防腐剂问题被大量医生、记者和小作文宣传，使得玻璃酸钠人工泪液绝地反击。其中德系产品是最有代表性的。
URSAPHARM的海露(Hylo)人工泪液在中国取得了非常大的成功，因其不含防腐剂和多种不同浓度高分子量玻璃酸钠的产品组合，在消费者中口碑甚佳。长时间刷微信和刷抖音快手的眼睛疲劳问题，也使需求端增长超级旺盛。
海露的专利泵式瓶子，尽可能避免了普通眼药水开瓶后的污染问题，一瓶能用6个月，也成为其杀手锏。海露在北美的药房里几乎没有，网上买比美系眼药水贵3倍以上，这可能是消费习惯的原因吧。另外一个原因可能是，另外两款德系玻璃酸钠眼药水也非常强。
(图：我近期的小伙伴们)
博士伦BioTrue玻璃酸钠眼药水大多产自德国，它的瓶子设计非常独特(上图右3)，甚至比海露(左3)那个更好用力，同样开瓶后能用6个月。唯一让我有点膈应的是这款用磷酸盐做缓冲剂调PH值，但BioTrue的宗旨是天然，据说人眼表面本身就有磷酸盐，所以也许应该忽略吓人的小作文。
德系大厂拜耳出品的HydroSense人工泪液和海露一样宣称其玻璃酸钠来自天然，不含磷酸盐，一瓶开瓶后居然能用12个月。最神奇的是它的瓶子设计比海露小得多(上图左2)，更方便携带，只是每次滴需要较大力量来挤瓶子。BioTrue 最新的Hydration Boost好像用的是一样的瓶子，搞不清专利是谁的了。这款是含油配方，我们后面再说。
德系仍推荐海露Comod，柠檬酸盐做缓冲剂听起来好听一点(玄学)，国内分装性价比很好。
四、日系产品
日系产品也像消费品，以我们熟悉的乐敦为代表，含牛磺酸和清凉的薄荷脑冰片等，再加上各种维生素和一些收缩血管抗过敏的药，追求当即舒爽。
日系风格和美系的区别很大：虽然都是OTC，美系还是像西药，日系像中成药想加啥加啥。
上面提到的福瑞达(现博士伦旗下)有一“润洁”系列比较像乐敦系列：不同颜色不同功能。
日系风格对视疲劳带来的过敏或炎症有一定的临时效果，含保湿剂的不多，我觉得主流应不算人工泪液，所以略去不表。美系眼药通常把抗过敏成分作为一条单独的产品线在人工泪液里添加，但一般不会加薄荷脑等刺激类成分。
日系另外有一个不像消费品的大厂，叫参天(Santen)，是正儿八经的药厂。
参天的玻璃酸钠叫“爱丽”，普通瓶子装还是带防腐剂的，这使得它在我心里打分低于德系。
不过，参天有款特别的产品叫“丽爱思”，是处方药(上图右1)。今年初去同仁医院，医生给我开了一瓶。在我的定义里，它不太像人工泪液，滴入眼睛后并不舒爽，但一阵酸痛后刺激分泌眼泪和粘液蛋白，同样解决了眼睛干涩的问题。这种思路很赞，因为它突破了治标不治本，而自身的眼泪耐久度远超各种人工泪液。
丽爱思我用了两瓶后暂时放弃，因为感觉效果越用越不明显。此外，这个药美国FDA一直不批，也许有什么我不知道的原因。谈到这个，日系类在北美都完全没有市场，说不清是消费理念不同还是监管不同。
日系暂无推荐，喜欢短暂清爽的可以买蓝润洁支持国货(上图右2)。
五、睑板腺功能障碍
看过一个分析，说干眼症有40%甚至更高的原因来自睑板腺功能障碍(MGD)，而我就是其中一员。
泪膜是个三层结构，最外面是一层油层来阻止泪水蒸发，所以生理盐水并不能替代人工泪液。泪膜破裂后眨眼会再给眼睛蒙上一层泪膜。聚精会神刷手机和用电脑时眨眼少，导致泪膜干了也不知道，时间长了以后各种眼部机能都容易退化。
睑板腺是退化的核心，而且是不可逆的。这玩意不常用就容易堵，堵了就不出油，光有泪水也没用，泪膜破裂太快。几乎所有的人工泪液都无法解决打通睑板腺堵塞的问题。虽然有些泪液产品写了针对MGD，它们只是在配方里加了油，帮助延长泪膜时间，但也属于治标不治本。
如果去医院看MGD，通常会被推荐在家里热敷和院里睑板腺按摩。后者听起来很舒服，但其实是个非常痛苦的过程，甚至需要上麻药。护士用镊子反复使劲夹你的眼皮十来分钟，把油挤出来，最后两眼红肿视线模糊，也不一定能打通睑板腺。更糟糕的是，很多人一年得做5-10次。
爱尔康有个叫iLux2的小型眼睑按摩器，不对个人销售。艾尔建曾经有名为TrueTear的便携仪器，中途放弃了。这也许说明，它的有效性乏善可陈。强脉冲光(IPL)是医院用较贵的物理疗法，但究竟怎么用、用多少、效果怎么样，仍无足够样本在医学界达成共识。
我打算下个月去试试另一种更为昂贵的热敷挤压机器，叫LipiFlow。不过，根据Reddit上病友的讨论，效果因人而异。倒是有个家用眼部按摩器叫NuLids，做一次LipiFlow的钱够买三台了，不过目前也没看到很多使用评价。
回过头来还是讲人工泪液，应该说美系在MGD产品上强于德系，其中名声最好的是Refresh Optive Mega-3，另外Systane Balance也可以一试。
六、总结
人工泪液的研发历史其实并不长，西方也是最近二十年才越来越重视的，这显然和电子产品爆发相关。
干眼症和视疲劳是如影随行的，泪膜有一定的改善屈光的效果，泪膜不足导致视力模糊头痛和进一步疲劳，这是恶性循环。
毕竟，人体进化的速度，远远跟不上电子鸦片(电脑游戏、手机和App)的进化。随着市场的迅速扩大，泪液产品更新换代也开始越来越快，总体建议买新不买旧。
干眼症(DED)的药物研发则开始得更晚，环孢素(Restasis等)几乎是唯一知名的药(Xiidra算另一个)，但它起效极慢而且效果不明显。有个好消息是，德国Novaliq公司CyclASo(针对缺泪)和NOV03(针对MGD)都已获得FDA新药受理，恒瑞医药有前瞻性地早早签下中国授权，这使我们有机会可以和世界同步享受到新药的好处。
但是，当下的干眼症病友们还是蛮痛苦的，稳妥方法中除了热敷湿房等也就是选几款安全一些的人工泪液，再加上一些聊表安慰的枸杞菊花、Omega 3和叶黄素等。干眼症的原因非常多，但药物思路却以免疫抑制剂为主，所以现在有一派医生倡导排除过敏源和严格饮食：简单说就是低碳水禁红肉(降脂)，来试图减少体内莫名的过敏或炎症。这个听起来容易，但操作起来巨难，因为碳水和红肉是我们日常饮食的绝对主力。
总体来说，医生关于干眼症的好方法也不多。人工泪液绝大多数是非处方药，其客观评价和数据分析也非常少，而且治标不治本有可能导致依赖。
这篇文章是抛砖引玉，理论上身体的任何不适都是在警醒我们，你该做出改变了。如果毅力特别强，借这个机会扔掉手机，加强运动、调整生活方式、优化饮食习惯，倒是对健康积极的态度。
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